歷時八年登上Nature封面：線蟲神經網絡首次完整破解，揭秘大腦功能如何產生

栗子 安妮 發自 凹非寺

量子位 出品 | 公眾號 QbitAI

大腦功能是如何從神經回路的運作中產生的，第一次有了比較明確的解釋。

歷時8年研究，哥倫比亞大學的博士后Steven J. Cook等人終于修成正果，他們的研究登上了今日Nature封面。

在這項研究中，研究人員畫完了秀麗隱桿線蟲全部神經元的完整圖譜，以及全部神經元之間所有的7000個連接。

相比于此前對線蟲神經圖譜的手繪繪制，這項研究采用了全新繪制方法，甚至能將線蟲的兩種性別的差別都畫出來。

這樣看來，這項研究的意義別樣且重大：

Nature在報道中表示，這項研究補全了線蟲在頭部進行繁重計算的神經環（Nerve Ring），這是非常重要的一部分。

紐約愛因斯坦醫學院發育生物學家Scott Emmons表示，這是了解神經元如何相互作用以產生不同行為的重要一步。

羅切斯特大學副教授Douglas Portman表示，這項研究首次完整提供了動物神經系統對結構的理解。

一作Steven J. Cook在推特上表示，從2011年就參與了這個研究項目。歷時8年研究，終于學有所成。

神秘的腦回路

選擇這種秀麗隱桿線蟲作為研究對象，有深層次的考量。

這是一種非寄生性線蟲，身體透明，長度約1毫米，主要分布在溫帶地區的土壤中。

這種線蟲有雄性和雌雄同體兩種性別。自然條件下，雌雄同體蟲占大多數，可自體受精，也可接受雄蟲的精子產生后代。

除了性別分類比較特殊外，其在生物界的地位也非比尋常。

它具有固定且已知的細胞數量和發育過程，為第一種完成全基因組測序的多細胞真核生物，首個完成連接組（connectome，神經元連接）測定的生物體。

因為在秀麗隱桿線蟲線蟲的整個身體里，只有大約1000個細胞。

但三分之一都是腦細胞，就是神經元。

(對比一下，人類大腦有百億計的神經元。)

它們會控制線蟲怎樣蠕動，什么時候去尋找食物，或者要不要為了交配放棄一頓飽飯。

在擁有神經系統的生物里，它屬于最簡單的那一批了。

秀麗隱桿線蟲的腦回路，是廣大神經科學家們共同的測試對象。

他們都想知道，動物的神經系統到底是怎么工作的。

如今，一隊研究人員把兩種性別的秀麗隱桿線蟲腦子里，所有神經元都畫完整了。

大概有7000個神經元連接，密恐患者請退后。

這是雄性：

這是雌性：

如果看不清，這里還有一張可以交互的圖，點下網絡上的任何一個神經元，就可以看到它在線蟲身體里的位置：

https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41586-019-1352-7/MediaObjects/41586_2019_1352_MOESM4_ESM.pdf

圖上的信息，分成兩部分。

第一部分，神經元和它們之間的連接，還有和肌肉以及末梢組織之間的連接。

不同的形狀表示不同類型的神經細胞：

三角形是感官神經元；六邊形是中間神經元；橢圓和圓是運動神經元；長方形是肌肉。

每種形狀，還有不同的顏色，用來細分各類神經元。最終分成了46種神經元。

除此之外，還有神經元之間的連接：

一是黑色箭頭，代表化學突觸，是有方向的；

二是沒有方向的紅線，代表間隙連接 (或者叫電突觸) 。

這樣一來，就有了線蟲神經網絡的大致結構。但這還不夠。

第二部分，研究人員把所有神經元分到了不同的層次，進一步了解信息在線蟲神經網絡里傳遞的流程：

用化學突觸的極性，和物理連接網絡的結構，來給神經元和末梢器官排序。這里用的是一個在網絡里檢測層次的算法。

比如，雌雄線蟲共享了83個感官神經元，根據刺激的不同、連接方式的不同，以及觸發行為的不同，可以分成6個類別。

再比如，中間神經元可以粗略分成三層，反映輸出的優先級。

研究人員發現，這些輸出，在整個網絡里可微分布的。

比如，中間神經元三層之間的化學連接，會形成一個前饋loop：

第三層瞄準 (targets) 第二層和第一層，而第二層瞄準第一層。

搞機器學習的小伙伴們，可能感受到了熟悉的味道。

有了這些，團隊又仔細觀察了線蟲行為/動作的生成過程。

下圖的神經元，全都向運動系統輸送過信息。

運動系統，涉及了108個運動神經元，以及95塊肌肉，肌肉又分成四排。

研究人員說，線蟲的運動控制比想象中要復雜許多：

這108個神經元可以分成三組，包括支配前半身運動的頭部神經元、支配其他肌肉的腹側脊髓運動神經元，以及亞側運動神經元。

它們和肌肉一起，總共要從其他神經元那里，接受82種不同的信號，組成了復雜的運動系統。

雌雄各不同

這么神奇的研究背后，是一套全新的腦回路繪制新方法。

論文顯示，這份新的線蟲兩種性別的完整神經系統圖譜，是在亞細胞結構分辨率下繪制的，而這是需要投入大量體力的工作。

他們先在顯微鏡下，拍攝了線蟲不同部位高分辨率及低分辨率的切片圖像。在這個過程中，線蟲的神經元反應過程以及突觸的連接信息也一并獲取。

隨后，他們收集了這些圖像構建了一個連接組，就像顯示了所有神經元連接的地圖一樣。

這是一張簡化的神經元連接地圖。在這張地圖中，大部分的神經元連接關系在雄性和雌雄同體的線蟲中都一樣，用灰色連線來表示：

而圖中紫色線為某些連接只存在于一種性別中，綠色線條兩種性別中神經元的連接強度不同。

所以，這也是研究人員首次發現，不同性別的線蟲，其“腦回路”到底有怎樣的區別。

可以看出，兩種性別的線蟲，其軸突突起的排列是相似的。

雌雄同體的線蟲復測神經節的軸切面，與雄性線蟲節本能夠對應：

但是，雄性和雌雄同體的連接有30%是不一樣的，研究人員分析，主要的性別差異體現在生殖功能不同上。

在雄性線蟲的尾部，也就是交配部位，就額外分布了大量的神經元連接。

用到的肌肉不同，對應的神經元就大有不同，其腦回路也會產生一定影響。

一只公線蟲，和一只母線蟲，腦回路是不一樣的。

局限性

研究人員表示，這項研究也有一定的局限性。最大的局限就在于，它的“可遷移性”欠佳：

就算對于線蟲來說，每個個體之間的神經元連接也有一定的差異，但這種研究方式，一次只能研究一個個體。

這個問題暫時還是無解的。

此外，目前還不清楚神經元之間連接的強度如何隨線蟲體型大小的變化而改變，也就是說，突觸權重問題目前還沒有條件進行探索。

研究人員也坦承表示，雖然這項新研究比此前手繪版完整了不少，內容也更加豐富，但也缺失了一部分神經元的連接。

所以，新的連接組到底是不是“最完整的”，還是一個“哲學問題”。

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Nature報道：

https://www.nature.com/articles/d41586-019-02006-8

論文地址：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1352-7

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