銅靈 發自 凹非寺

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世界首例基于基因編輯干細胞治療艾滋病和白血病的案例，已經被我國科學家完成了。

研究成果來自北京大學-清華大學生命科學聯合中心的鄧宏魁等人，他們在頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》（The New England Journal of Medicine）上發表的新研究顯示：

利用CRISPR/Cas9技術，科學家對人造血干細胞進行基因編輯，基因編輯后的干細胞在動物模型中可長期穩定重建造血系統，并且其產生的外周血細胞具有抵御艾滋和白血病能力。

這意味著，中國科研人員首次完成基因編輯干細胞治療艾滋病和白血病患者。

澎湃新聞表示，這項工作初步證明了基因編輯的成體造血干細胞移植的可行性和在人體內的安全性，將會促進和推動基因編輯技術在臨床應用領域的發展。

除了艾滋與白血病，這項技術有潛力攻克多種復雜病癥。

鄧宏魁認為，以CRISPR為代表的基因編輯技術在疾病的治療上具有極大的應用潛力，有望為艾滋病、鐮刀型貧血、血友病、β地中海貧血等血液系統相關疾病的治療帶來新的曙光。

這也是對基因編輯技術研究的一種鼓勵。加州大學舊金山分校Satish Pillai博士表示，這讓CRISPR領域向前邁出了一大步，讓基因編輯技術在臨床應用的前景一片光明。

而在BioArt的報道中，中國科學技術大學生命科學與醫學學部講席教授，約翰霍普金斯醫學院終身教授程臨釗表示，這篇轉化型的研究遵守了醫學倫理，在技術上也把過去幾年的新技術進行了融合，避免了外源DNA的引入，更沒有插入干細胞的染色體里面, 在干細胞里面也降低了存在的脫靶效應。

總之，潛力無限，應用前景巨大，離艾滋病功能性治療的目標越來越近了。

神秘的CRISPR/Cas9

在頂級醫學雜志《新英格蘭醫學雜志》上，鄧宏魁等人發表了論文CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia，揭秘了抗艾大法。

這是一種讓人談之色變的病毒型傳染病，艾滋病毒通過破壞某些類型的白細胞，能削弱機體抗感染和癌癥的防御功能，患者多死于嚴重感染和癌癥。

艾滋病毒能徹底摧毀人類免疫功能，主要是因為它能夠感染免疫系統中起關鍵作用的CD4＋T淋巴細胞。

在HIV入侵免疫細胞的過程中，借助CD4＋T淋巴細胞表面的兩種標記蛋白來引路。主要有兩種蛋白，一是CD4（表面抗原分化簇4受體），另一種就是CCR5（趨化因子受體5或趨化因子C－C亞族受體5，也稱為CD195）。

這就是關鍵之處，如果編碼CD4或者CCR5蛋白的基因發生功能突變，則艾滋病毒無法感染CD4＋T淋巴細胞，對人體的免疫系統也沒有那么大傷害了。

這也是鄧宏魁團隊的切入點。

據北京青年報報道，2017年，鄧宏魁等人找到同時患有艾滋病和急性淋巴細胞白血病的一名27歲男性病患，通過CRISPR/Cas9系統，在CD34+ HSPC細胞進行CCR5基因的CRISPR編輯。

△ CCR5（圖片來自維基百科）

據《CRISPR/Cas9系統研究進展》綜述中顯示，CRISPR/Cas9系統比傳統的基因編輯組技術更易用、低成本。

其作用原理為，sgRNA通過自身的Cas9把手與Cas9蛋白形成Cas9-sgRNA復合體，Cas9-sgRNA復合體中sgRNA的堿基互補配對區序列與目標基因的靶序列進行配對結合，Cas9利用自身的核酸內切酶活性對目標DNA序列進行切割。

隨后，研究人員將用CRISPR/Cas9技術編輯的造血干細胞和祖細胞，回輸到患者體內進行觀察。

“完全緩解”

實驗有效。

論文結果顯示，CD34+細胞上的CCR5基因敲除效率達到了實現了17.8%。

移植后4周，患者白血病處于完全緩解狀態。

根據國際通用的RECIST療效評價標準，完全緩解（complete response, CR）是指所有目標病灶和非目標病灶均消失，且腫瘤標志物正常，是藥物或手術等方法治療疾病評價最好的一級。

研究人員又進行了19個月的后續觀察，發現在此期間，患者的白血病一直處于持續完全緩解狀態，供者型細胞完全嵌合。

研究人員給這位患者進行過短暫的停藥測試，結果顯示，在停藥期間，CCR5基因編輯的T細胞表現出一定程度抵御HIV感染的能力。

此前，在19個月的觀察中，他們也沒有發現基因編輯造成了脫靶或者副作用。

這也說明，通過這種方法，能夠實現患者體內長期穩定的基因編輯效果，且編輯后的成體造血干細胞可以長期重建人類造血系統。

對于患者和科研人員來說，這些都是意義重大的好消息。

不過，也存在一定的局限性。

作者在論文中表示，雖然實現了CRISPR編輯HSPC的成功移植和長期植入，但淋巴細胞中CCR5破壞率僅為約5％，這表明需要進一步研究該方法。

北京青年報報道稱，研究團隊表示，在今后的研究中，將進一步提高基因編輯效率及優化移植方案，有望加速基因編輯造血干細胞移植技術向臨床疾病治療轉化的進程。

艾滋對抗賽

自1981年美國發現首例艾滋病開始，人類開始了長達近40年的艾滋攻堅戰。

但這種人類免疫缺陷病毒因其變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，因此另人類頂級專家也束手無策。

直到2007年，事情發生了轉機，第一個被治愈的艾滋病人出現了，新華社在報道中將其稱為“迄今唯一公認被‘治愈’的艾滋病患者。

據報道，這位名叫蒂莫西·布朗的病人，同時患有艾滋病和白血病，2007年在柏林接受放射療法和干細胞移植，后來兩種疾病均消失。

不過，此后對其他多名患者開展的類似嘗試都未獲成功。

但卻給各國科學家打了針雞血，開了個好頭。

今年，關于艾滋病治療的研究突破頻頻出現。

據聯合國新聞報道，今年3月，英國一艾滋病毒感染者可能被治愈，而研究本身也登上了Nature。

自2016年，倫敦大學學院和倫敦帝國理工學院的醫生在治療這名患有晚期霍奇金淋巴瘤的男子時，為他移植了攜帶罕見突變基因的捐贈者的干細胞。

截止到報道時間，他已經有18個月檢測不出艾滋病毒。

類似的喜訊接二連三，還是今年三月，通過干細胞移植方法，一位杜塞爾多夫病人也停止抗艾藥物3.5個月了，目前看來也有望被治愈。

7月，基因編輯成功清除小鼠體內HIV病毒的消息也出現了。

在英國《自然·通訊》的論文稱，研究人員已經將抗逆轉錄病毒療法與基因編輯技術相結合，成功從小鼠基因組中清除了艾滋病病毒，向治愈人類艾滋病邁進一步。

人類離完全戰勝艾滋的距離，已經越來越短了。

中國研究團隊

在抗擊艾滋病方面，中國研究人員這次走在了世界前列。

這個項目受到了北京市科學技術委員會基金及天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室等支持。

這篇論文的共同通訊作者共有三位，分別為北大鄧宏魁教授、解放軍總醫院第五醫學中心陳虎教授及北京佑安醫院吳昊教授。

△ 鄧宏魁（圖片來自百度百科）

鄧宏魁是CCR5的發現者，其在紐約大學從事博士后研究時發現了CC-CKR-5（即CCR5），成為此領域的開山前輩。

徐磊和王軍博士、博士生劉宇林和謝良福是論文的共同一作。

遺憾的是，一些研究者再也沒有機會看到自己研究的無限潛力了。

本論文通訊作者之一、造血干細胞移植領域的領軍人物，全軍造血干細胞移植中心主任、國家科技進步一等獎獲得者、中國科學院院士候選人、解放軍總醫院第五醫學中心（原307醫院）教授陳虎，已經于今年7月24日突然離世。

攻克艾滋病是陳虎一大未完成心愿。此前他曾有言，只有以最快的速度把現代文明成果應用在病人身上，病人才有可能擺脫死神的糾纏。

逝者安息。

參考資料：

https://m.thepaper.cn/newsDetail_forward_4409516?from=groupmessage&isappinstalled=0

http://news.cctv.com/2019/09/14/ARTIX7WxDZ4bp21xhSCyfsTE190914.shtml

https://new.qq.com/omn/20190912/20190912A0PSZ600.html

https://www.zhihu.com/question/345628210/answer/821316995

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817426

https://www.medpagetoday.com/hivaids/hivaids/82094

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