大腦衰老可逆轉，只需注入年輕腦脊液，“返老還童”登Nature

明敏 金磊 發自 凹非寺

量子位 | 公眾號 QbitAI

“老嘍，記不住嘍。”

隨著年齡的不斷增長，不少人都會發出這樣的感嘆——記憶力逐漸下降。

那么是否存在一種方法，可以讓這種自然現象“逆天改命”呢？

Nature說：有的。

斯坦福大學在Nature最新發表的一項研究發現：

將年輕小鼠的腦脊液（CSF）注射到老年小鼠的大腦中，它的記憶力居然提升了！

具體來說，40%的老年小鼠在植入“小鮮肉”們的腦脊液幾周后，還能回想起之前體驗過的應激實驗。

相比之下的對照組，那一波老年小鼠的這個數據僅為18%。

（這過程，頗有一種“吸星大法”的感覺了）

研究人員認為，這種直接灌注年輕腦脊液的方法，能提高老年小鼠神經元的傳導性，從而改善記憶的形成和回憶過程。

對此，波士頓兒童醫院專家、哈佛醫學院神經病學家Maria Lehtinen表示：

這是第一個證明注射腦脊液能真正改善認知功能的研究，所以這項研究是一個里程碑。

它所開辟的新方向令人非常興奮，我們可以將腦脊液作為一種治療方法來應對各種疾病。

也有網友認為，這將是“阿茲海默癥的希望”。

“吸”年輕的腦脊液，大腦“返老還童”

不難看出，在斯坦福這次的研究中，腦脊液是佩戴主角光環的關鍵點。

它是一種無色透明的液體，主要存在于我們的腦室和蛛網膜下腔：

腦脊液包圍并支持著整個腦及脊髓，對外傷起一定的保護作用；還起著身體其它部位淋巴液所起的作用——清除代謝產物及炎性滲出物。

研究人員就是基于此，展開了讓衰老大腦“返老還童”的實驗。

首先登場的是“老年團”——18只20個月大的小鼠。

團隊先給每一個“老年團”成員的腳上來3次輕微的電擊，電擊的同時還會伴隨幾次閃光和聲音。

這樣做的目的，是讓它們能夠形成一段特殊的記憶，也就是電擊的痛覺和外界刺激（閃光、聲音）建立聯系。

然后登場的是“小鮮肉團”——年僅10周大的小鼠。

研究人員將“小鮮肉”們麻醉過后，從它們的大腦中提取腦脊液，一次大約10微升，這個容量大概是一滴血的十分之一。

當團隊收集夠了大約90微升的腦脊液后，便把它們放到一個特定的容器中，并且植入到8只“老年團”小鼠的后背。

容器中“小鮮肉”的腦脊液，會在7天時間里，會通過一個小管慢慢進入到“老年團”小鼠的大腦中。

而另外10只“老年團”小鼠作為對照組，則是在相同實驗條件下，注入人工腦脊液。

接下來，就是見證奇跡的時刻。

再過了12天（距接受刺激記憶三周）之后，研究人員讓“老年團”再次去面對外部刺激。

也就是當時電擊時所伴隨的閃光和聲音，以此來觀察它們是否會想起那段“痛的記憶”。

結果顯示，近40%“吸”了年輕腦脊液的老年小鼠，在受到外部刺激時會出現恐懼等應激反應。

與之相反的是，在注入人工腦脊液的老年小鼠中，僅有18%會產生“痛的記憶”。

因此，研究人員認為，年輕的腦脊液會可以恢復一些衰老大腦的能力。

正如這項研究的合著者、斯坦福大學的神經學家Tony Wyss-Coray所說：

這項研究更廣泛的含義是，衰老的大腦仍然是可塑的，并且有辦法改善它們的功能。

為什么會這樣？

為了探尋為什么年輕腦脊液會影響記憶力，研究人員對老年小鼠的海馬體進行了分析。

結果發現，在注射年輕腦脊液6天后，老年小鼠海馬體中的少突膠質細胞?（Oligodendrocyte）基因表達明顯增加。

少突膠質細胞是一種會在神經元末梢產生髓鞘的細胞。

產生的髓鞘富含脂肪和蛋白質，可以將神經元軸突包裹起來

簡單來說，它可以類比為電線外部的絕緣層。

作用也與之相似，主要是為了保證內部神經元之間的信息傳輸更加通暢。

更進一步來看，少突膠質前體細胞的增殖與少突膠質細胞前體細胞?（OPC）有關。

研究人員發現，注入年輕腦脊液后，老年小鼠海馬體中的少突膠質前體細胞增加了1倍多。

在細胞增多3周后，髓鞘也隨之增加。

這表明，年輕腦脊液是通過調節少突膠質細胞來改善老年小鼠記憶力的。

△OPC定量分析及實驗圖片（f中箭頭所指為增殖的OPC）

（YM-CSF代表注入年輕腦脊液組，aCSF為對照）

為了明確背后機制，團隊進一步研究了被年輕小鼠腦脊液激活的信號轉導通路。

結果表明，在注入年輕腦脊液后，基因表達中增量最明顯的是血清應答因子（SRF），它編碼一種啟動細胞增殖和分化的轉錄因子。

通過在培養皿中將年輕腦脊液注入到OPC中，研究人員發現6小時后，SRF表達恢復到基線水平，與細胞周期和增殖相關的下游靶點發生上調。

由此，實驗證明年輕腦脊液激活了老年小鼠體內的SRF通道。

與此同時，研究人員還發現，成纖維細胞生長因子FGF17是SRF信號轉導的候選因子。

在向普通老年小鼠腦脊液中加入FGF17后，發現它能誘導OPC增殖，小鼠的記憶也會有所改善。

并且在用年輕腦脊液處理過的OPC中，加入FGF17的抑制劑時，OPC增殖也會受到影響。

以上多種實驗均指出，FGF17是在衰老的大腦中恢復少突膠質細胞功能的關鍵靶點。

波士頓兒童醫院的專家Miriam Zawadzki和Maria K. Lehtinen在《Nature》發文點評了這項研究。

他們表示，這項研究對在腦脊液中加入藥物治療疾病有所啟發，尤其是治療衰老引起的疾病。

為讓大腦“重返青春”，科學家們腦洞大開

此項研究由Wyss-Coray教授領銜。

他是斯坦福大學神經科學方面的專家，1992年博士畢業于瑞士伯尼爾大學免疫學。

他領導實驗室的研究方向主要有大腦老化、神經退化，重點關注與年齡相關的認知能力下降、阿爾茲海默癥問題。

此前，他們曾發現將年輕小鼠的血液輸送給老年小鼠后，后者的大腦會恢復活力，這項研究曾登上《Nature Medicine》。

并找到了其中發揮關鍵作用的蛋白VCAM1，如果阻斷VCAM1的表達，就能讓老年小鼠的學習記憶能力有所恢復。

后面，Wyss-Coray教授還進一步發現，人類臍帶血也能讓老年小鼠的大腦“重返青春”。

當然，除了Wyss-Coray教授團隊，全球還有不少科學家都在讓大腦“重返青春”這件事兒上，腦洞大開。

去年，《Nature Aging》上一篇研究表明，移植糞便里的菌群，也能讓衰老大腦逆轉。

來自艾爾蘭科克大學的研究人員表示，通過把年輕小鼠糞便中濾出的微生物，飼管喂給老年小鼠后，老年小鼠隨衰老而出現的一些免疫變化發生了逆轉。

這些變化包括外周血液中免疫細胞的增多，以及海馬體中的小膠質細胞回到了年輕時的形態。

另一邊，波士頓大學的科學家則招募了年輕人、老年人各42名進行試驗。

他們發現，短暫的腦部電刺激或可逆轉老年人大腦中由衰老造成的一部分影響。

One More Thing

值得一提的是，Wyss-Coray教授的相關研究，啟發了此前備受爭議的人類換血試驗。

也就是那場著名的“硅谷富豪換血”。

2016年，由美國公司Ambrosia主導，全世界首個利用年輕人的血液“治療”衰老的臨床試驗開展。

Ambrosia聯合創始人Karmazin表示，他正是被Wyss-Coray教授的研究所啟發，才發起了這項臨床試驗。

據報道，當時這項研究共招募了600名35歲以上的志愿者，研究人員將在2天內給每名志愿者輸入1.5升健康年輕人的血液。

前來參加試驗的志愿者，每人還需支付高達8000美元的相關費用……顯然是富人的游戲了。

當時爆料美國著名企業家與風險資本家、PayPal聯合創始人彼得·蒂爾（Peter Thiel）對此事表現出極大的興趣。

……

不過話說回來，這類“返老還童”的研究的確在推進過程中，的確更容易引發倫理方面的討論。

對此，你怎么看呢？

論文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04722-0

參考鏈接：
[1]https://www.nature.com/articles/d41586-022-01282-1
[2]https://www.statnews.com/2022/05/11/transfusion-of-young-cerebrospinal-fluid-is-memory-elevating-elixir/
[3]https://baike.baidu.com/item/%E8%84%91%E8%84%8A%E6%B6%B2/1184536
[4]https://www.youtube.com/watch?v=7B1w6lDw-yM