如何殺死癌細胞？斯坦福醫學院：騙它開啟自毀

將兩種蛋白質黏合在一起，就能誘導癌細胞“自殺”了？！

一覺醒來，Hacker News上迅速刮起了一股討論之風：

事情是醬紫的，這是一項來自斯坦福醫學院的研究：

他們開發了一種新型分子（藍色和黃色），該分子將兩種蛋白質（紫色和紅色）連接起來，然后啪的一下，兩種蛋白質共同激活了癌細胞中的自我毀滅基因。

該研究共同一作Roman Sarott博士表示：

自從發現了癌基因以來，人們一直在嘗試將其”關閉”以治療癌癥。

相反，我們正在嘗試利用它們來激活信號傳導。

換句話說，治療癌癥的思路，從“抑制”轉向了“誘導癌細胞自殺”。

對此，Hacker News網友贊道：

我認為這項研究真的很酷，很有新意。

事實上，這項研究的靈感誕生于一位教授疫情期間的一次散步——

誘騙癌細胞自行消亡

一次，當Gerald Crabtree教授在加州一處森林散步時，縈繞他腦海的是20世紀70年代的一項里程碑式發現：

細胞為了生物體的更大利益而觸發自身的死亡。

1972年，澳大利亞病理學家John Kerr等人首次提出了細胞凋亡（apoptosis）的概念，并描述了其形態學特征。

當時他們認為凋亡不同于壞死，它是一種正常的自殺性死亡程序。

后來的研究陸續表明，細胞凋亡實際上對許多生物過程至關重要，包括所有器官的正常發育以及我們免疫系統的精細調節。

這一機制保留了識別病原體的細胞，但殺死識別自身的細胞，從而防止自身免疫病。

是不是有點不好理解？

舉個例子，免疫系統負責識別和攻擊外來的病原體，比如病毒和細菌，但有時候免疫系統會錯誤地產生一些能夠識別并攻擊自身組織的細胞。

一旦這些細胞不受控制，就會導致自身免疫病，即身體錯誤地攻擊自己的組織和器官。

而細胞凋亡機制好比一個安全系統，它能夠識別并清除那些可能對自己造成傷害的 “叛徒” 細胞。

受此啟發，研究的另一作者David Korn教授也直呼：

這就是我們想要治療癌癥的方式，消滅600億個細胞（人體每天會自然消亡600億個細胞，主要是血液和腸道細胞）而不傷害任何旁觀者（指正常細胞）

要知道，傳統的癌癥治療方法（如化療和放療），往往會對身體的健康細胞造成破壞，導致副作用，而利用細胞自我凋亡的特性有望避免這一負面影響。

說干就干，研究團隊后來開發了一種新型分子，它能將兩種蛋白質結合起來，利用新生成的蛋白質復合物激活細胞內部的自毀機制。

具體而言，他們以其中一種蛋白質——BCL6作為研究對象。

通常來說，如果BCL6發生突變，它會引發一種被稱為彌漫大B細胞淋巴瘤的血液癌癥。

在淋巴瘤中，突變的BCL6位于DNA上，其位置非常微妙——

它離細胞凋亡基因很近，但又阻止細胞自我凋亡，以至于成為癌細胞“不死不滅”的幫兇。

對此，新的分子策略登場了。(發表在今年10月《科學》上)

將CDK9蛋白激酶抑制劑與BCL6配體相結合，引導CDK9和BCL6在靶基因位點靠近。

這種策略導致CDK9從抑制劑復合物中釋放，進而磷酸化RNA聚合酶II并增強轉錄延伸。

在老鼠實驗中，這一過程針對性地影響了BCL6異常反應的B細胞，而不改變CDK9的整體活性。

說人話就是，該分子將BCL6和CDK9這兩種蛋白質連接起來，以此開啟BCL6通常抑制的凋亡基因。

對此，研究人員還打了個形象比喻：

你拿走癌癥生存所依賴的東西，然后反轉劇情，讓它成為殺死癌癥的東西。

在實驗中，當對彌漫大B細胞淋巴瘤細胞進行分子測試時，他們發現該分子確實可以殺死癌細胞。

與此同時，在對健康小鼠進行測試后，他們發現這種分子即使摧毀了小鼠體內的一類特定的健康B細胞（這類細胞也依賴于BCL6蛋白），也沒有產生明顯的毒性副作用。

目前，研究人員正在對患有彌漫大細胞B細胞淋巴瘤的小鼠進行測試，以評估這種化合物在活體中殺死癌癥的能力。

不過令人遺憾的是，研究人員在對859種不同的癌細胞進行測試后發現：

這種新的分子只能殺死彌漫大細胞B細胞淋巴瘤細胞，而對其他類型的癌細胞無效。

網友：一切都需要時間

基于上述進展，兩位教授Nathanael Gray和Gerald Crabtree（均為斯坦福癌癥研究所成員）?還一起創業了。

2023年，他們共同成立了一家生物技術初創公司——Shenandoah Therapeutics，專攻癌癥治療。

公司目標是，進一步測試這種分子以及之前開發的類似分子，以期收集足夠的臨床前數據，從而支持這些化合物的臨床試驗。

當然，他們還計劃構建類似分子，以針對其他驅動癌癥的蛋白質（比如作為多種癌癥驅動因素的癌基因Ras）。

不過，有身為同領域的網友表示，從實驗到臨床還是太需要時間了，掰指頭一數：

了解細胞中每種蛋白質的功能需要時間（我們仍然對大多數蛋白質不太了解）；

發現各種癌癥如何利用細胞中的蛋白質機制以謀取自身利益也需要時間（新方法至今仍在被發現）；

思考分子膠并將其變為實用也需要時間；

構建合適的化學物質并進行測試同樣需要時間（即使你知道了所有前面的步驟，這也需要時間）；

……

嗯，師傅莫念了~至少還有希望？