與AlphaFold3持平！國(guó)產(chǎn)抗體設(shè)計(jì)生成式AI大模型發(fā)布，能同時(shí)預(yù)測(cè)抗原抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)和抗體從頭設(shè)計(jì)
給定抗原結(jié)構(gòu)和特定表位就能生成全新抗體分子
百奧幾何 投稿
量子位 | 公眾號(hào) QbitAI
AlphaFold3引起的浪潮下，一個(gè)新的抗體設(shè)計(jì)生成式AI大模型浮出水面。
名為GeoFlow，能夠同時(shí)用于抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和抗體從頭設(shè)計(jì)。
例如，給定抗原結(jié)構(gòu)和特定表位，GeoFlow能夠生成全新的抗體分子：
△基于GeoFlow的抗體從頭生成示意圖
在抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)任務(wù)上，在由66個(gè)抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)構(gòu)成的測(cè)試集上，GeoFlow的Top-1成功率達(dá)43.9%，與AlphaFold3持平。
GeoFlow研發(fā)團(tuán)隊(duì)來(lái)自生成式AI驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研發(fā)平臺(tái)公司——百奧幾何，百奧幾何由AI藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家唐建博士于2022年創(chuàng)立，AI三巨頭之一、圖靈獎(jiǎng)獲得者Yoshua Bengio擔(dān)任首席科學(xué)顧問(wèn)。
GeoFlow長(zhǎng)啥樣？
近日，由Google DeepMind和Isomorphic Labs等團(tuán)隊(duì)開發(fā)的AlphaFold3登上Nature，引發(fā)了業(yè)界廣泛關(guān)注。
與上一代方法相比，AlphaFold3將預(yù)測(cè)的范圍擴(kuò)充到了幾乎所有的生命分子以及它們之間的相互作用，是生成式AI在生命科學(xué)領(lǐng)域的又一重要里程碑。
其模型的最大創(chuàng)新點(diǎn)之一，是用上了大火的生成式AI模型——擴(kuò)散模型（AlphaFold 2為判別式AI模型），直接生成每個(gè)原子的3D坐標(biāo)。
如果說(shuō)傳統(tǒng)的判別式AI是樂(lè)評(píng)人，可以對(duì)一首歌的節(jié)奏、風(fēng)格、編曲進(jìn)行識(shí)別和評(píng)價(jià)，那么生成式AI就是歌手，可以創(chuàng)作出新的作品。
從評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)到生成數(shù)據(jù)，AI的應(yīng)用場(chǎng)景得到了極大的拓展。例如，在結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)場(chǎng)景中，生成式AI能更快地采樣到更多的構(gòu)象；在蛋白設(shè)計(jì)場(chǎng)景中，生成式AI能更高效地探索蛋白空間，設(shè)計(jì)具有預(yù)期功能的復(fù)雜蛋白分子。
擴(kuò)散生成模型早期主要用于圖像生成（近期也被用于三維視頻的生成，如Sora）。
百奧幾何的核心團(tuán)隊(duì)，2021年起將擴(kuò)散模型用于分子的三維結(jié)構(gòu)生成，曾發(fā)GeoDiff論文是2022年AI領(lǐng)域引用量排名前50的論文之一。
基于前期技術(shù)積累，他們研發(fā)了最新的生成式AI抗體設(shè)計(jì)大模型GeoFlow。
GeoFlow模型架構(gòu)圖如下：
GeoFlow基于幾何深度學(xué)習(xí)架構(gòu)和最新的流匹配生成模型（flow matching），能夠同時(shí)用于：
- 抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)：輸入抗原結(jié)構(gòu)/序列以及完整的抗體序列，模型生成抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)。
- 抗體設(shè)計(jì)：輸入抗原結(jié)構(gòu)和抗體序列，待設(shè)計(jì)CDR區(qū)域以掩碼表示，模型生成復(fù)合物結(jié)構(gòu)以及CDR區(qū)域序列。
在原子層面對(duì)抗原-抗體相互作用力進(jìn)行建模是這兩項(xiàng)任務(wù)的核心難點(diǎn)。
與現(xiàn)有的Transformer架構(gòu)不同，GeoFlow采用了幾何深度學(xué)習(xí)基礎(chǔ)模型，能夠更好地在三維空間上對(duì)原子-原子之間的關(guān)系進(jìn)行建模。
在生成模型選擇上，GeoFlow采用了最新的流匹配模型。與擴(kuò)散生成模型相比，流匹配生成模型的訓(xùn)練和推理更高效，也更魯棒。
抗原抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)媲美AF3
對(duì)于GeoFlow的性能，研究團(tuán)隊(duì)在抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)任務(wù)上進(jìn)行了測(cè)評(píng)。
抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)在抗體藥物的發(fā)現(xiàn)中扮演著至關(guān)重要的角色。然而，無(wú)論是基于能量函數(shù)的傳統(tǒng)方法（如HDock和MOE），還是基于深度學(xué)習(xí)的預(yù)測(cè)模型（如AlphaFold 2 Multimer），準(zhǔn)確度目前都不太理想。
在由66個(gè)抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)（2023年后發(fā)布的）構(gòu)成的測(cè)試集上，GeoFlow模型的Top-1成功率（模型打分最高結(jié)構(gòu)的DockQ水平為“Acceptable”以上則視為成功）達(dá)到了43.9%，與AlphaFold3持平，大約是AlphaFold2 Multimer的兩倍。
△抗原-抗體復(fù)合物預(yù)測(cè)評(píng)測(cè)結(jié)果
傳統(tǒng)的分子對(duì)接方法盡管也能生成多個(gè)可能的結(jié)構(gòu)，但打分準(zhǔn)確率較低，實(shí)際應(yīng)用的價(jià)值相當(dāng)有限。
△PDB 8BLQ（左）、8DOK（右）各模型預(yù)測(cè)結(jié)果對(duì)比
與AlphaFold3相比，GeoFlow不僅能夠用于抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，還能夠用于抗體的從頭設(shè)計(jì)和優(yōu)化。
對(duì)于傳統(tǒng)AI方法來(lái)說(shuō)，大分子從頭設(shè)計(jì)非常困難。主要原因是難以快速采樣高質(zhì)量的樣本，只能通過(guò)判別模型從浩瀚的分子空間中評(píng)估大量低質(zhì)量樣本，這個(gè)過(guò)程如同大海撈針。
生成式AI的出現(xiàn)為大分子設(shè)計(jì)帶來(lái)了革命性的機(jī)遇。
以HER2靶點(diǎn)為例，基于上市的抗體藥物Herceptin的結(jié)合表位，研究團(tuán)隊(duì)利用GeoFlow生成了一個(gè)小的抗體庫(kù)，然后再利用噬菌體庫(kù)進(jìn)行篩選。在得到的十條候選序列中：
- 結(jié)合活性：6個(gè)分子在ELISA實(shí)驗(yàn)中結(jié)合與Herceptin相當(dāng)，達(dá)到納摩爾水平，且BLI的結(jié)果顯示1號(hào)和3號(hào)分子的親和力相比Herceptin甚至有2-3倍的提升。
- 結(jié)合表位：競(jìng)爭(zhēng)ELISA顯示這6個(gè)分子的結(jié)合與Herceptin存在強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)，推斷其結(jié)合表位與Herceptin一致。
上述結(jié)果展現(xiàn)了生成式AI在大分子從頭設(shè)計(jì)領(lǐng)域的應(yīng)用前景。
關(guān)于百奧幾何
百奧幾何是一家生成式AI驅(qū)動(dòng)的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研發(fā)平臺(tái)公司，由AI科學(xué)家唐建博士于2022年創(chuàng)立，AI之父、圖靈獎(jiǎng)獲得者Yoshua Bengio擔(dān)任首席科學(xué)顧問(wèn)。
公司業(yè)務(wù)主要是通過(guò)打造AIGC大模型理解生命語(yǔ)言，搭建自然語(yǔ)言與蛋白質(zhì)語(yǔ)言多模態(tài)大模型，重新構(gòu)建蛋白質(zhì)藥物發(fā)現(xiàn)及設(shè)計(jì)過(guò)程，打造可編程的蛋白質(zhì)，應(yīng)用于生物醫(yī)藥和生物制造。
百奧幾何的生成式AI大模型，目前已覆蓋了大分子設(shè)計(jì)、篩選和改造等環(huán)節(jié)，并開發(fā)了GeoBiologics一站式抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)。
目前GeoFlow模型已開放，可用于抗原-抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的非商用測(cè)試，每周支持預(yù)測(cè)八個(gè)復(fù)合物，每個(gè)任務(wù)輸入支持1150個(gè)氨基酸。
測(cè)試地址：https://geobiologics-lite.biogeom.com/about
