如何殺死癌細(xì)胞？斯坦福醫(yī)學(xué)院：騙它開啟自毀

將兩種蛋白質(zhì)黏合在一起，就能誘導(dǎo)癌細(xì)胞“自殺”了？！

一覺醒來，Hacker News上迅速刮起了一股討論之風(fēng)：

事情是醬紫的，這是一項來自斯坦福醫(yī)學(xué)院的研究：

他們開發(fā)了一種新型分子（藍(lán)色和黃色），該分子將兩種蛋白質(zhì)（紫色和紅色）連接起來，然后啪的一下，兩種蛋白質(zhì)共同激活了癌細(xì)胞中的自我毀滅基因。

該研究共同一作Roman Sarott博士表示：

自從發(fā)現(xiàn)了癌基因以來，人們一直在嘗試將其”關(guān)閉”以治療癌癥。

相反，我們正在嘗試?yán)盟鼈儊砑せ钚盘杺鲗?dǎo)。

換句話說，治療癌癥的思路，從“抑制”轉(zhuǎn)向了“誘導(dǎo)癌細(xì)胞自殺”。

對此，Hacker News網(wǎng)友贊道：

我認(rèn)為這項研究真的很酷，很有新意。

事實上，這項研究的靈感誕生于一位教授疫情期間的一次散步——

誘騙癌細(xì)胞自行消亡

一次，當(dāng)Gerald Crabtree教授在加州一處森林散步時，縈繞他腦海的是20世紀(jì)70年代的一項里程碑式發(fā)現(xiàn)：

細(xì)胞為了生物體的更大利益而觸發(fā)自身的死亡。

1972年，澳大利亞病理學(xué)家John Kerr等人首次提出了細(xì)胞凋亡（apoptosis）的概念，并描述了其形態(tài)學(xué)特征。

當(dāng)時他們認(rèn)為凋亡不同于壞死，它是一種正常的自殺性死亡程序。

后來的研究陸續(xù)表明，細(xì)胞凋亡實際上對許多生物過程至關(guān)重要，包括所有器官的正常發(fā)育以及我們免疫系統(tǒng)的精細(xì)調(diào)節(jié)。

這一機(jī)制保留了識別病原體的細(xì)胞，但殺死識別自身的細(xì)胞，從而防止自身免疫病。

是不是有點不好理解？

舉個例子，免疫系統(tǒng)負(fù)責(zé)識別和攻擊外來的病原體，比如病毒和細(xì)菌，但有時候免疫系統(tǒng)會錯誤地產(chǎn)生一些能夠識別并攻擊自身組織的細(xì)胞。

一旦這些細(xì)胞不受控制，就會導(dǎo)致自身免疫病，即身體錯誤地攻擊自己的組織和器官。

而細(xì)胞凋亡機(jī)制好比一個安全系統(tǒng)，它能夠識別并清除那些可能對自己造成傷害的 “叛徒” 細(xì)胞。

受此啟發(fā)，研究的另一作者David Korn教授也直呼：

這就是我們想要治療癌癥的方式，消滅600億個細(xì)胞（人體每天會自然消亡600億個細(xì)胞，主要是血液和腸道細(xì)胞）而不傷害任何旁觀者（指正常細(xì)胞）

要知道，傳統(tǒng)的癌癥治療方法（如化療和放療），往往會對身體的健康細(xì)胞造成破壞，導(dǎo)致副作用，而利用細(xì)胞自我凋亡的特性有望避免這一負(fù)面影響。

說干就干，研究團(tuán)隊后來開發(fā)了一種新型分子，它能將兩種蛋白質(zhì)結(jié)合起來，利用新生成的蛋白質(zhì)復(fù)合物激活細(xì)胞內(nèi)部的自毀機(jī)制。

具體而言，他們以其中一種蛋白質(zhì)——BCL6作為研究對象。

通常來說，如果BCL6發(fā)生突變，它會引發(fā)一種被稱為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的血液癌癥。

在淋巴瘤中，突變的BCL6位于DNA上，其位置非常微妙——

它離細(xì)胞凋亡基因很近，但又阻止細(xì)胞自我凋亡，以至于成為癌細(xì)胞“不死不滅”的幫兇。

對此，新的分子策略登場了。(發(fā)表在今年10月《科學(xué)》上)

將CDK9蛋白激酶抑制劑與BCL6配體相結(jié)合，引導(dǎo)CDK9和BCL6在靶基因位點靠近。

這種策略導(dǎo)致CDK9從抑制劑復(fù)合物中釋放，進(jìn)而磷酸化RNA聚合酶II并增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄延伸。

在老鼠實驗中，這一過程針對性地影響了BCL6異常反應(yīng)的B細(xì)胞，而不改變CDK9的整體活性。

說人話就是，該分子將BCL6和CDK9這兩種蛋白質(zhì)連接起來，以此開啟BCL6通常抑制的凋亡基因。

對此，研究人員還打了個形象比喻：

你拿走癌癥生存所依賴的東西，然后反轉(zhuǎn)劇情，讓它成為殺死癌癥的東西。

在實驗中，當(dāng)對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞進(jìn)行分子測試時，他們發(fā)現(xiàn)該分子確實可以殺死癌細(xì)胞。

與此同時，在對健康小鼠進(jìn)行測試后，他們發(fā)現(xiàn)這種分子即使摧毀了小鼠體內(nèi)的一類特定的健康B細(xì)胞（這類細(xì)胞也依賴于BCL6蛋白），也沒有產(chǎn)生明顯的毒性副作用。

目前，研究人員正在對患有彌漫大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤的小鼠進(jìn)行測試，以評估這種化合物在活體中殺死癌癥的能力。

不過令人遺憾的是，研究人員在對859種不同的癌細(xì)胞進(jìn)行測試后發(fā)現(xiàn)：

這種新的分子只能殺死彌漫大細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞，而對其他類型的癌細(xì)胞無效。

網(wǎng)友：一切都需要時間

基于上述進(jìn)展，兩位教授Nathanael Gray和Gerald Crabtree（均為斯坦福癌癥研究所成員）?還一起創(chuàng)業(yè)了。

2023年，他們共同成立了一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司——Shenandoah Therapeutics，專攻癌癥治療。

公司目標(biāo)是，進(jìn)一步測試這種分子以及之前開發(fā)的類似分子，以期收集足夠的臨床前數(shù)據(jù)，從而支持這些化合物的臨床試驗。

當(dāng)然，他們還計劃構(gòu)建類似分子，以針對其他驅(qū)動癌癥的蛋白質(zhì)（比如作為多種癌癥驅(qū)動因素的癌基因Ras）。

不過，有身為同領(lǐng)域的網(wǎng)友表示，從實驗到臨床還是太需要時間了，掰指頭一數(shù)：

了解細(xì)胞中每種蛋白質(zhì)的功能需要時間（我們?nèi)匀粚Υ蠖鄶?shù)蛋白質(zhì)不太了解）；

發(fā)現(xiàn)各種癌癥如何利用細(xì)胞中的蛋白質(zhì)機(jī)制以謀取自身利益也需要時間（新方法至今仍在被發(fā)現(xiàn)）；

思考分子膠并將其變?yōu)閷嵱靡残枰獣r間；

構(gòu)建合適的化學(xué)物質(zhì)并進(jìn)行測試同樣需要時間（即使你知道了所有前面的步驟，這也需要時間）；

……

嗯，師傅莫念了~至少還有希望？