未老先呆，這鍋熬夜真的要背：生物鐘影響阿爾茨海默癥的機制被發現

明敏 2022-02-23 13:34:45 來源：量子位

明敏 發自 凹非寺

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不得不說，在讓我們好好睡覺這件事上，科學家們真的費心了。

這不，他們再一次論證當人們作息規律紊亂時，大腦中與阿爾茨海默癥（老年癡呆）密切相關的淀粉樣蛋白Aβ42將不能被及時清除。

這種蛋白大量積累將會導致神經元發生損傷，進一步損害大腦。

而調節這種變化的關鍵，是一種蛋白聚糖——它會附著巨噬細胞表面，影響Aβ42被清理的情況。

當蛋白聚糖附著量越高，巨噬細胞就越不能正常工作。

科學家發現，在睡眠條件下，這種蛋白聚糖的含量會降低，Aβ42可以被很好清理。

也就是說，你熬的每一個夜里，腦子里積累的“癡呆誘導素”就越多一些。

熬夜越猛，癡呆越早？

所以，還熬嗎？

蛋白聚糖是“計時器”

此次的研究大致可分為兩部分。

• 科學家們首先從分子機制層面論證，Aβ42在人體內的水平確實會隨著晝夜節律發生變化。
• 然后，他們找到了控制這種變化的“計時器”是兩種蛋白聚糖。

我們先來看實驗的前半部分。

此前研究已經發現，熬夜和阿爾茨海默癥之間存在雙向關系，比如許多阿爾茨海默癥患者在患病多年前已經出現睡眠障礙。

這可能是吞噬Aβ42的巨噬細胞受到了晝夜節律調節。

研究人員為了論證這一理論，采用BMDM吞噬作用測定法，對Aβ42進行熒光標記，以此來確定生物鐘是否會起到調節作用。

BMDM是從小鼠骨髓內提取出的一種巨噬細胞，實驗設計為模擬晝夜交替、在培養皿中觀察40小時內Aβ42沉淀量變化情況。

結果表明，在實驗開始后16-20小時之間，Aβ42的沉淀量最高；在30小時左右時，沉淀量最低。

由此不難看出，Aβ42被吞噬是在隨著晝夜節律波動。

接下來，科學家們對這些巨噬細胞進行了詳細分析。

結果發現，有兩種蛋白聚糖的含量變化與這一規律相關，它們分別是硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG，heparan sulfate proteoglycan）和硫酸軟骨素蛋白聚糖（CSPG，chondroitin sulfate proteoglycan）。

數據顯示，在Aβ42沉淀多時，HSPG和CSPG的含量更高；反之，在Aβ42被大量清理時，HSPG和CSPG的含量很低。

通過進一步研究，科學家發現這是由于蛋白聚糖HSPG會隨著生物鐘的變化在吞噬細胞表面聚集。

從下圖中可以看到，模擬白天的情況下，HSPG的含量一直居高不下，對應Aβ42的沉淀量也很高。

在處理時間為12小時（CT12）、進入夜間后，HSPG含量降低，對應Aβ42的沉淀量也在降低。

此項研究的通訊作者Jennifer Hurley表示，顯然Aβ42的積累是隨著晝夜節律變化的。

不過，目前研究還未能揭示為什么這些蛋白聚糖會影響巨噬細胞清理Aβ42。

但它還是為治療阿爾茨海默癥提供了一種新的治療思路：

是不是人為提高晝夜節律的頻率，就能增強Aβ42蛋白的清理了呢？

大腦：球球你別熬了

如果說這一項研究結果，還是無法阻攔你熬夜的心。

那么，下面還有許多研究都能表明，熬夜這件事代價極大。

此前，Science上曾發表一篇論文表示，深度睡眠是大腦“清理垃圾”的重要途徑。

波士頓大學團隊通過對十余名23-33歲之間的受試者觀察研究，結果發現在睡眠期間，人體血液會節奏性地從腦部流出，每當有大量血液流出時，腦脊液就會趁機進入大腦，代謝出腦部沉積下的“垃圾”。

我們如上提到的Aβ42蛋白就是其中之一。

另一方面，熬夜還會影響DNA損傷的修復。

要知道，DNA損傷得不到修復，就很有可能引發基因突變甚至癌變。

Cell子刊《Molecular Cell》上的一項研究指出，人在內的多種生物平時積累的DNA損傷，會在睡眠狀態下被加速修復。

為了能夠修復這些損傷，我們的身體甚至有一套機制來喊你睡覺。

……

當然，如果你堅持長期熬夜，也不一定會得老年癡呆——

因為長期熬夜很可能沒有機會活到老年（doge）。

論文地址：https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009994

參考鏈接：
[1]https://news.rpi.edu/content/2022/02/10/clearance-protein-linked-alzheimer%E2%80%99s-controlled-circadian-cycle
[2]https://www.science.org/doi/pdf/10.1126/science.aaz5191