我們和計算生物學從業者深度聊了聊｜對撞派 · 圓桌實錄

量子位智庫 發自 凹非寺

量子位 | 公眾號 QbitAI

名噪一時的AlphaFold 2背后，是蓄勢待發的計算生物學。

但，計算生物學究竟是什么？目前進展如何，又蘊藏了怎樣的未來機遇？

AI制藥、疾病研究、AI for Science、21世紀最偉大的科學發明…

這些都不足以概括這一領域。

過去的兩周，量子位對撞派推出了「計算生物學」專題，先后邀請到了專注蛋白質組學的西湖歐米、專注分子模擬的深勢科技，和AI領域的頭部研究院微軟亞洲研究院，從不同角度和我們直播探討了計算生物學。

在這一系列對談中，我們談到了計算生物學的定義、現狀、應用潛力、底層含義、技術瓶頸、發展細節等等…..

這個領域比我們想象的更加復雜，潛力也更加可觀。

精華版文字內容在此，快來聽聽業內人士怎么說～（文末還有彩蛋）

第一場：對話西湖歐米

西湖歐米是專注于AI賦能的微觀世界數據公司。致力于以蛋白質組大數據技術創新為驅動力，聯合多模態大數據，助力精準醫學和藥物研發。

對談嘉賓：

郭天南（右）：西湖歐米創始人，西湖大學生命科學院特聘研究員

陳 義（左）：西湖歐米首席AI科學家，中國科學院軟件研究所博士

Q1：Alphafold的最大意義是什么？

A1：我們可以用兩條線，把世界分為四個維度——宏觀和不借助設備看不到的微觀；生命和非生命。

在Alphafold2之前， AI 實際上一直都沒有真正進入微觀的生命的世界。而這個部分其實對我們的生命健康有重大意義，比如病毒的侵入擴增、抗體免疫，都屬于其中的蛋白質世界。

此外，AlphaFold2是給AI從業者打開的一個新的窗口。因為科研可以分為發現問題、定義問題，還有探索解決方案這么多環節。AlphaFold2證明了AI 在探索解決方案的環節未來可以是人類的一個好幫手。

Q2：蛋白質的重要性是怎樣的？基于蛋白質的改變，有哪些領域和應用會發生改變呢？

A2：根據生物學的中心法則，DNA 轉錄成 RNA ，RNA必須要翻譯成蛋白質才會起作用。

對于蛋白質組學，一方面是疾病治療。

以電影《我不是藥神》里，在白血病細胞中靶向融合蛋白BCR-ABL，進而控制細胞增殖的神藥為例，如果不從蛋白質角度出發，無論是問切、血細胞計數、CT、心電圖等，這些檢測都不可能達到這樣一個效果。現在的很多生物制藥、靶向治療、免疫治療等等都是基于蛋白質完成的，對于精準醫療也有意義。

另外一個層面是疾病診斷。

比如甲狀腺結節到底是良性還是惡性？有一部分人是處于無法判斷結節良惡性的灰色地帶的。無論你做什么檢測，CT、B超，甚至基因檢測都無法準確地判斷。而通過蛋白質，加上一些 AI 的模型后，判斷能夠達到 90% 左右的準確度。

現在幾乎所有的領域都會有基因測序，但一個人從出生到死亡，或是在不同的器官里，它的基因組都是差不多是一樣的，所以每個人做一次基因測序就夠了。

但是我們今天跟明天，生病后跟治療后它的蛋白質組是不一樣的。由于時間維度和空間維度都不同，蛋白質組能更充分地反映疾病的變化。

如果我們能夠對蛋白質在各個時間各個空間進行消費級的測量，擁有大量細胞水平的微觀世界的數據，我們對生命的理解、對健康的管控會處于一個完全不一樣的境界。

Q3:您覺得AlphaFold2現在在蛋白質的結構和功能預測上是否已經比較完善了？他距離蛋白質這個領域中的終極真理還遙遠嗎？

A3：從我的理解來看，我覺得現在的AlphaFold2肯定還有改進的空間。AlphaFold2帶來的象征意義，也許比它的實際意義會更大。AI 的科學家們當知道有這樣的數據和問題時，就會涌進來，然后快速迭代，然后不斷地發現新的解決方案。

現在蛋白質結構上面還有很多問題，因為在真實的場景下面，蛋白質是會在不同環境里相互作用的。我們在做藥物、理解生物學、診斷疾病的時候，肯定不能只單獨地看某一個蛋白質內部的解剖。我覺得我們還是要在真實場景中采集蛋白質，觀察它在真實的細胞里面、體液里面是一個什么樣的狀態。從而進行結構和功能的分析，這樣會更有價值。

Q4:對于更為動態，變化也更為豐富的這個蛋白質組織領域，我們在利用 AI 去對它做一些預測和分析的時候，從 AI 的角度來看，會覺得它有額外的難度嗎？會在建模上造成一些其他的困難嗎？

A4：在蛋白這種領域，雖然它動態，但是我覺得這不是問題。在宏觀世界，我們產生的數據給我們非常大的便利，我們可以預測春運，我們可以知道新冠的流行的狀態。

相對于問題的復雜度和對應的算法，缺乏足夠的數據是一個更大的問題。

雖然這十幾年來蛋白質測量的成本一直在降低，但還是零點幾美金才可以測一個蛋白質，而我們有數以千計萬計的蛋白質，還需要進一步的改進。這也是我們歐米在努力的，我們希望他的成本盡可能低到比基因組還要低，這樣的話我們就可以非常快地高效地產生足夠的數據。然后一定會有足夠好的 AI 的算法去解決這些問題。

Q5：我們了解到蛋白質是可以作為一種更為動態和直接的生物標記物的。它是怎樣如何和 AI 具體結合起來，進行疾病判斷的呢？

A5：第一個核心，整個流程的背后是蛋白質組分析的核心技術，就是怎么從少量的樣品，肉眼都看不到的組織里面提取數以千計、數以萬計的蛋白。

然后第二個核心，就是我們怎么樣建立一個與之相適應的 AI 模型，從數千萬的蛋白中挑出那么 10 來個左右的蛋白進行診斷。

第三個就是產品化，我們怎么樣讓這個這測量這十幾個蛋白成本盡可能的低，達到消費級要低于每個蛋白 0.1 美金以下，希望是越低越好，這樣越低我們就可以更廣泛的使用。

Q6：對于整個計算生物學來說，這個領域現在大概發展到了什么程度？

A6：目前計算生物學實際上是高度依賴數據的，因為文本的數據多，因為圖像的數據多，因為基因組的數據多，所以大家的主要的這個關注度在這個方面。

然后現在我們可以非常有信心的說這個蛋白質組的數據會也會越來越多。AlphaFold2的出現就是這樣一個突破。作為最重要的一個分子，蛋白質組會在結構、動態、功能、網絡等方面都被進一步開發。

第二場：對談深勢科技

深勢科技致力于以新一代分子模擬技術解決微尺度工業設計難題。以打造切實服務于藥企、材料商和科研機構的模擬研發平臺為主要業務方向，以解放研發工作者的生產力為主要業務目標。

對談嘉賓：

孫偉杰（左一）：深勢科技創始人，首席執行官

張林峰（左二）：深勢科技創始人，首席科學家

Q1：AlphaFold2 對于整個學科領域來說究竟意味著什么呢？

A1：更宏觀來看，AlphaFold2是一種將AI極致地與前沿科學的數據相結合，解決前沿科學問題的新的范式。

無論是在大的分子結構預測、藥物篩選，還是材料、化工等別的學科上，這樣的機會是廣泛存在的。

將 AI 與 Science 相結合，這其實也是 AlphaFold2 所給我們帶來的一個系列性的、涉及所有的 Science 行業的一個可能性。

AlphaFold2 的出現是一個捅破窗戶紙的，讓大家意識到原來我們的 AI 計算真正產生了一個可以和實驗精度去媲美的這樣的一套算法工具。

而我們的計算真正能夠和實驗對比，是所有的計算發展的一個很重要的里程碑和目標，用計算去替代一部分實驗，也是我們最終的研發的目的和終點。

我愿意把它定義成這是我們計算生物學的大航海時代的開端。這個時代才剛剛開始。

Q2：在過去的一年，包括AlphaFold2、RosettaFold、以及RNA結構預測在內，計算生物學領域到了一個爆發的節點。有哪些利好的因素導致了這一波突破呢？

A2：從技術的角度去看，很多技術發展包括AI本身，突然的巨變性的變化，往往是因為有多個要素的組合。數據、算力和算法的組合之下，突然這層窗戶紙捅破了，就會有很多的結果涌現。現在這三點的結合最終到了一個所謂的奇點（critical point），就會爆發。

所以我想一方面恰好發生于去年，另一方面這三條線的發展也是經歷了一個相當于符合客觀規律的過程。

其實我覺得整個領域從2016年就具備這樣的基礎。但是這個領域相比于大家能直觀認知的下圍棋的 AlphaGo ，還有互聯網的一些應用，還是相對小眾，并且需要的知識門檻是更高的。所以說它的實際突破的出現，肯定相對來說會更晚。

但是晚到什么程度呢？

從技術發展的趨勢上，我覺得是一個十年之內肯定會發生的事情，畢竟所有的要素其實都是具備的。所以說我覺得從2016年到2026年之間，肯定會出現技術的突破，只是說或早或晚，那取決于它的問題有多被行業需要，取決于相關的這些要素有沒有被有機的整合到一起。

至于說2021年這個時間點，我覺得在這十年之間，就算 DeepMind 沒有在去年做出 AlphaFold2，可能今年、明年像我們這樣的玩家，像RosatteFold， 可能也會產生這樣的突破，因為剛才所說技術的積淀已經到這樣了。

Q3：深勢科技也推出了一個中國版的 AlphaFold2 就是我們的 Uni-Fold， 那當時咱們是出于怎么樣的動機或者說觀察來決定完成這一項工作的呢？

A3：其實我們面臨的一個系統性的機會，以及我們希望做到的事情，本質上是用計算替代實驗。

在醫藥、材料、化工等這些領域，面臨的問題本質上抽象出來是一樣的，大家關注的都是在微觀層面怎么樣設計出一個有用的分子。

我們抽象的在微觀層面上想做的微尺度工業平臺，本質上就是三個物理問題：結構、能量和動力學。而結構就像是一個起點或者milestone，對于算法矩陣和商業落地都是至關重要的。

Uni-Fold還有很大潛力可以挖掘，我們也不會止步于此。比如說對蛋白聚合體的結構預測，蛋白和分子結合的結構預測，當然很多比較大的蛋白現在還沒有做得很準，我們也可以提升它的精度。

我們還有一系列的比如說強化分子動力學的算法，來和Uni-Fold形成完整的對蛋白結構進行預測、乃至對動態結構進行預測的算法體系，以及這些計算的方法怎樣和實驗聯動，去提升實驗的效率，或者是做一些實驗上很難做的事情。

所以說我們是要在整個結構生物學領域深刻地去布局前沿的算法，然后最終達到替代不必要的實驗，并且讓必要進行的實驗也能高效穩定地進行，這是我們想達到的最終目的。

Q4：在計算生物學里面，我們會把我們能解決的問題會做一個怎樣的分類，或者說我們大概有一個怎樣去攻克的一個規劃和理解嗎。

A4：科學問題普遍上都遵循兩種范式。

第一種范式，可被完善地定義成一個物理或者化學問題，意味著可以找到相應的物理模型去很完備地描述它，這種我們就稱之為叫規則驅動，或者叫物理驅動的問題。那這種問題最好的辦法就是我們精準的求解物理模型。

另一種問題就是很難定義為一個物理問題。也就是所謂數據驅動的。

這兩種范式上發展出來算法也很不一樣。

Q5：我們認為哪些場景是計算生物學能夠最快落地，或者發揮最大潛能的？

A5：我覺得可能的突破口還是會從兩個地方出現。

一個是理解生命體運作的機制。我們無論是做藥物還是做療法、做任何的東西，第一個前提就是我們要知道我們到底是怎么樣運行的，疾病的產生與治愈是怎樣的一個微觀的過程。那第二，在充分理解生物體運作機制的前提下，我們就會確定一些藥物的靶標和疾病之間的關系。那再往下其實就是藥物的設計。之后，就是這些相應療法在人體內作用的預測等相關的這件事情。

這部分的突破，我認為會比較快地出現在兩個方向上：1. 能更明確地能定義為物理問題和化學問題的方向，比如蛋白質尺度的結構和藥物計。2. 實驗技術進步能夠帶來大量高質量標準化數據，且問題相對不是那么高維。也就是數據的積累會對算法產生非常大幫助的領域。

第二個方面就是逆向問題。我們在理解了生物體的運作機制之后，去反向生成。比如說像合成生物學，我們通過編程的方式去創造生命，那這是解反問題。

可能還有一個維度其實是計算生物學的解決方案和專家的關系。將原來專家的經驗知識轉化成了一個模型或者可執行的一個工具，更好地賦能下游的科學家和工作人員。

Q6: 那如果我們用百分比來衡量的話，今天比如說以Alphafold2 為一個代表，我們會覺得它大概到了一個怎么樣的進度？

A6：我覺得遵循著一個指數發展的規律。當前的一系列技術的積累，其實是剛剛捅破了這層窗戶紙，也可能是黎明前的黑暗到往上走的關鍵時期。所以說當下的這個點或許是還比較少的，甚至可能不一定到1%。

如果借鑒AI的圖片識別和語音識別發展歷程，我想它還是一個快速增長的時期。它的導數可能非常的大。

比如說以AlphaFold2的話，它分為兩種層面，一種是已知的未知，比如說對人類的蛋白組的預測可能接近60%，都預測的相對比較靠譜。那剩下 40% 預測的不靠譜的部分，至少也能給出一個大致的置信區間。這意味著算法是初步可用了。

更大的其實是未知的未知。科學家們普遍都認為我們對可見宇宙或者已知宇宙的認知肯定是不超過 5% ，更何況還有很大的未知的宇宙。我覺得在蛋白質結構預測這個領域也是同樣的。我們可見的包括這些預測不準的 40%， 主要是一些大蛋白、膜蛋白、蛋白復合物等等。就可見部分而言，我覺得可能只完成了 10% 到 20。我們其實并不知道分母有多大。

這是計算生物學領域大航海時代的開始，這個真正的競爭或者真正的突破才剛剛開始。整個的技術發展肯定是非線性的，出現了一個突破可能一下就提升了一大截，大家也可以密切地關注這個領域的進展，這里面也可能獲得很多非線性的回報機會。

第三場：對談微軟亞洲研究院

微軟亞洲研究院是微軟在美國本土以外規模最大的研究機構，世界一流的計算機基礎及應用研究機構。致力于推動整個計算機科學領域的前沿技術發展，將最新研究成果快速轉化到微軟的關鍵產品中，著眼于下一代革命性技術的研究和孵化。

對談嘉賓：

劉鐵巖（左二）：微軟亞洲研究院副院長

邵 斌（右二）：微軟亞洲研究院首席研究員

王 童（右一）：微軟亞洲研究院主管研究員

Q1：AlphaFold2的最大意義是什么？

A1：這個看似突破性的進展，其實是技術演進的必然結果。

此外，如果我們換個視角來看待這個問題，蛋白質結構預測僅僅是計算生物學這個大門類里面一個相對來說定義得比較清晰（well-defined）的問題。還有很多比蛋白質結構預測更加復雜也更有挑戰性的問題，等著我們用人工智能的手段去推進。

Q2：我們認為應該如何去定義計算生物學這一個學科，它里面又會有哪些細分的領域和維度呢？

A2：從研究對象的角度，有宏觀的，也有微觀的。從微觀的角度，可以小到一個蛋白、DNA 或者是一個單細胞。從宏觀的角度，可以大到人類或者說生物體的組織、器官、個體甚至是群體。

從研究手段來講，既有傳統的生物實驗，也有包括計算手段在內的數學建模、數值仿真、數據分析或者是機器學習。

從應用門類來講，幾乎和我們平時生活或者科學發展的方方面面都有關系，它既有在基礎科學方面的潛力，也在制藥診療方面有著巨大價值。

Q3：2021 年，微軟亞洲研究院首次針對新冠病毒中的 NTD 提出了對應的楔型模型，并鑒定了潛在的藥物靶點。能否介紹一下這項工作是怎么基于計算生物學完成的呢？

A3:?之前科學家們發現，新冠感染人體的物質叫 S 蛋白。我們可以把它想象成一個英文字母 Y，有兩個枝杈，還有一個中軸。S蛋白的中軸會固定在病毒的表面，而伸出的這兩個枝杈（RBD和NTD），其中的RBD會和我們的受體蛋白發生識別，然后進入人體。

我們的研究主要圍繞著機理還未明確的NTD展開。我們和清華大學計算生物學的老師通力合作，利用分子動力學模擬技術對整個S 蛋白，全構象是百萬級原子的巨大體系，進行了數十億步的動力學平衡模擬。通過分子動力學，我們發現NTD就像一個開關，可以去控制另一個枝杈RBD是否能和人體的蛋白發生識別、結合。而NTD和RBD兩者結合的界面，就自然形成了藥物和疫苗設計的一個潛在靶點。

Q4：計算生物學算是一門交叉性非常強的學科，一方面是生物知識和人工智能的交叉，也就是所謂的 BT+IT。另一方面，也是干實驗和濕實驗的一種交叉。那請問幾位老師是如何看待這兩種強的交叉關系的？

A4:?計算生物學是一個非常典型的交叉學科。這個交叉二字其實有幾個不同的層次。

首先是知識層面上，有生物學、醫學、藥學、計算機科學，包括人工智能這些不同的知識門類的交叉。

還有一個研究方法的交叉，比如說傳統生物學的生物實驗，就是“濕實驗”。計算機的模擬或者人工智能的手段，我們通常稱為“干實驗”。

更重要的其實是人才的交叉。因為在這個過程中會涉及到計算機的人才、生物學的人才。而最有趣的是，每個人其實都是有自己的個性的，甚至是有一些偏見的。當我們面對著一個新的課題或者一個新的事物的時候，通常會帶入我們固有的一些思維。所以想要讓交叉學科發展得非常好，我們就需要一個開放、包容、多元化的環境，讓不同的知識做交融，讓不同類型的人才去做碰撞，讓不同的研究手段去進行互補或者形成某種閉環。

Q5: 是否存在哪些明顯的瓶頸？

A5：高質量數據。盡管過去我們在生物學領域積累了大量的數據，但是高質量的數據仍然十分短缺。

從技術上來說，在做計算生物學的過程中，我們還是碰到了非常多的挑戰。比如說，真正的蛋白質其實是處在一個非常復雜的細胞環境中的，這種微環境使得計算機的建模難度非常大。比如說在NTD的分子動力模擬中，就需要考慮到這個蛋白在人體內真正的環境是什么樣的？是不是處在一個水溶液的環境里？是不是會有一些離子？在計算生物學的研究中，我們也要盡量地去仿照人體中真實的微環境，這可能是一個比較大的挑戰。

那還有一個挑戰是什么呢？在做計算免疫學的時候，其實每個人內在的免疫環境都是千差萬別的。我們做一個AI模型，如果想在每個人身上都適用，取得很好的效果，也是很大的一個挑戰。這也就是為什么我們要對每個人有一個更個性化的建模過程和解決方案。

還有動態變化的問題。

生命科學很特別的一點，就是它的研究對象是活的。比如說，人體每天應對著我們所在的環境，包括各種病源的侵擾，我們是不斷地在進化、在變化中去抵抗它們的。所以當我們使用傳統的機器學習或人工智能的手段去做了分析建模，很可能這個模型未來要使用的對象已經發生了變化。

所以當我們用人工智能的手段去解決這些生物問題的時候，怎么能夠做更好的泛化外推，能夠去解決和應對生物體本身的變化，這是一個非常有趣的問題，它不僅僅是對計算生物學有意義，對人工智能、對機器學習都是一個新的挑戰。

Q6:那我們是如何看待AI for Science這種形式的？

A6:當我們用人工智能跟自然科學進行交叉的時候，其實有兩個視角。

一個是我們已經知道了自然科學的規律，也產生了很多的數據，我們怎么用人工智能從里面學到某種模型去加速這個過程。

另一分支就是當我們能夠有那么多的觀測數據，這些數據可能是科學家們用肉眼分析不過來的。如果我們有很好的人工智能技術，我們能不能去通過大量的高通量數據分析，總結出一些現有的科學家還沒有發現的科學規律，這個科學發現的價值可能比加速的價值更高。

Q7：在AI for Science，這個具體的融合過程中，有沒有什么經驗和大家分享？

A7：人工智能帶來了科學研究范式的轉型。因為從計算機科學的視角看，現在很多的問題求解不再單純依賴于人工的算法設計，而更多的是轉成以數據驅動的模型構建。

此外，從基礎科學研究的視角去看，傳統基礎科學研究更多是一種提出科學假設，然后驗證科學假設的研究范式。隨著大數據和人工智能的發展、普及和成熟，我們觀察到越來越多的科學研究從假設推動的范式，走向了利用大數據和計算機技術挖掘科學洞見的這種數據驅動的科學研究范式。

從生物科學的角度出發，我們之前更多是基于專業領域知識（domain knowledge）的觸發來做研究。通俗來講，AI其實只是作為一種計算手段扮演了配角的作用。更多是在有大量的生物學數據和生物領域知識的前提下，用一種非常簡單的統計模型或者是機器學習來做簡單的擬合。

但伴隨著AI技術的發展和深化，AI在AI for Science里逐漸變成了主角。它并不是只去對生物數據做簡單的擬合，而是從 AI 入手去認識科學問題，即為科學問題量身定制一套AI的算法與開發。

但從另一方面來說，傳統計算生物學的研究，更多是為了提升性能，也就是追求更高的數字。現在的 AI for Science 并不是這樣。以AI+藥物設計研發為例，我們并不像之前一樣只關注準確率，而更關注可解釋性。比如說在藥物虛擬篩選里，是潛在藥物的哪些原子和我們的受體蛋白的哪一些殘基、哪一些原子能發生相互作用，這個模型能否提供更好的解釋性等等。

傳統的自然科學領域有一個研究范式，就是科學家們受到實驗數據的啟發，然后大膽假說提出一套科學理論，再通過設計實驗去進一步地驗證這些理論或者推論。人工智能其實就是使傳統科學家做研究的這種過程變得自動化、規模化、并行化。所以，如果我們說傳統的自然科學的發展嚴重依賴于少數頂級科學家的智慧的話，在未來，有了人工智能技術的加持，我們相信有更多的科學工作者可以以更高的通量去做更了不起的研究。

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第一期：西湖歐米—從蛋白質組學看計算生物學
計算生物學系列對談01期-西湖歐米 x 量子位·對撞派_嗶哩嗶哩_bilibili

第二期：深勢科技—分子模擬與計算生物學的交叉
計算生物學系列對談02期-深勢科技 x 量子位·對撞派_嗶哩嗶哩_bilibili

第三期：微軟亞洲研究院—從AI從業者的角度看計算生物學和AI for Science
計算生物學系列對談03期-微軟亞洲研究院 x 量子位·對撞派_嗶哩嗶哩_bilibili

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